Tiga bulan setelah peresmian, kecelakaan terjadi di Jalan Tol Cipularang yang mengakibatkan korban luka sebanyak 13 orang dan menewaskan 3 orang.
Penyebab kecelakaan adalah karena pengemudi yang belum menguasai medan jalan di Tol Cipularang.
Pengemudi juga dalam keadaan mengantuk, sehingga akhirnya menabrak beton pembatas jalan dan masuk jurang.
2. Tahun 2006
Pada Desember 2006 kembali terjadi kecelakaan di Tol Cipularang yang menewaskan Inspektur Jenderal (Irjen) Departemen Kominfo, Mayor Jenderal TNI M Idris Gassing.
Kecelakaan Tol Cipularang tersebut terjadi di KM 101 yang berada di kawasan Cisomang, perbatasan antara Kota Cimahi dan Purwakarta.
Mobil Mitsubishi L-200 milik Irjen Idris diketahui menabrak gadril tol. Penyebabnya karena berkendara di tengah hujan, sehingga ban mobil gampang selip karena licin.
3. Tahun 2009
Kecelakaan kembali terjadi pada 2009 yang menewaskan 3 orang. Terjadi di KM 82, insiden itu melibatkan mobil Toyota Rush dan Bus Primajasa.
Beruntungnya tidak ada korban jiwa saat kecelakaan tersebut terjadi, namun Bus Primajasa masuk ke dalam parit.
4. Tahun 2011
Pada 2011, pedangdut Saiful Jamil mengalami kecelakaan di Jalan Tol Cipularang yang menewaskan istrinya sendiri, Virginia.
Kecelakaan terjadi saat pengemudi melajukan mobil dengan kecepatan cukup tinggi di atas konstruksi jalan yang lurus tetapi sedikit bergelombang menanjak dan menurun.
Dengan konstruksi jalan tersebut, pengemudi sulit mengendalikan laju mobilnya sehingga menimbulkan kecelakaan.
5. Tahun 2012
Kemudian pada 2012, kecelakaan melibatkan Bus Pariwisata Otobus Tristart dan truk tronton terjadi di ruas Tol Cipularang KM 100.
